熬夜有害健康，是一條人盡皆知的真理。不規(guī)律的睡眠可能導致學習能力下降、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、心臟疾病風險增加等嚴重后果。而近期的研究可謂給了心存僥幸的夜貓黨沉重的一擊，科學家發(fā)現(xiàn)了熬夜通過影響腸道微生物組成，增加膳食脂肪酸的攝取以及脂肪的儲存，從而誘發(fā)肥胖的機制。

近日，來自美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心免疫研究所的 Lora V。 Hooper 教授在《科學》雜志上發(fā)表的一項研究表明，腸道微生物，主要是腸道中帶有鞭毛的革蘭氏陰性細菌可以產(chǎn)生鞭毛蛋白或者脂多糖等物質(zhì)，通過一系列的信號傳導，可以促進小鼠小腸上皮細胞對膳食脂肪酸的攝取，以及脂肪的儲存（1）。

結合之前的研究，打破晝夜節(jié)律會顯著提高小鼠腸道微生物中的絕大部分革蘭氏陰性細菌的相對豐度（2）。這也意味著，熬夜等行為易誘導肥胖，極有可能是因為晝夜節(jié)律的打破，會使腸道中的帶有鞭毛的革蘭氏陰性細菌的相對豐度大大提升，增加了膳食脂肪酸的攝取以及脂肪的儲存，zui終引發(fā)肥胖的。

Hooper 教授　　

肥胖是 21 世紀非常嚴重的一類公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，目前有 21 億超重或者肥胖人群，同時每年有 340 萬人死于肥胖相關疾病（3）。因此，找到調(diào)節(jié)人類代謝以及能量平衡的各種因素從而確定肥胖產(chǎn)生的機制，zui終用于肥胖的預防與治療很有必要。

早在 2004 年的時候，就有學者發(fā)現(xiàn)，腸道微生物在調(diào)節(jié)哺乳動物營養(yǎng)代謝中發(fā)揮重要作用。腸道微生物可以調(diào)節(jié)脂肪的吸收與儲存從而影響機體組成。表現(xiàn)為，在同樣食物攝入條件下，無菌小鼠的體重以及體內(nèi)脂肪含量都要顯著低于正常小鼠（4）。

而近年來，人們還發(fā)現(xiàn)，腸道微生物調(diào)節(jié)機體的脂肪的吸收、儲存與晝夜節(jié)律密切相關。大量的研究表明，腸道微生物對機體代謝的功能受晝夜節(jié)律的影響，當晝夜節(jié)律被打破時就會造成一系列的代謝紊亂相關疾病，例如肥胖以及糖尿病等等（5）。然而，腸道微生物具體是如何促進脂肪吸收與儲存的，以及晝夜節(jié)律、腸道微生物以及機體營養(yǎng)代謝之間的具體又是如何等等問題都是未知的。

電鏡下的腸道微生物　　

來自 UT 西南醫(yī)學中心的 Hooper 教授致力于腸道微生物以及機體營養(yǎng)代謝之間的研究。在研究的過程中，Hooper 教授意外的發(fā)現(xiàn)，相比于無菌小鼠，含有腸道微生物的正常小鼠小腸上皮細胞 NFIL3 轉(zhuǎn)錄因子的表達量zui高上調(diào)近 70%。

而通過轉(zhuǎn)錄組分析，Hooper 教授發(fā)現(xiàn)，NFIL3 的功能恰恰是促進小腸上皮細胞對脂肪酸的攝取以及脂肪的儲存。這意味著，腸道微生物很有可能是通過調(diào)節(jié) NFIL3 的表達來調(diào)節(jié)脂肪的吸收和儲存的。

為了證明這一點，Hooper 教授分別對正常小鼠，無菌小鼠，以及 NFIL3 基因敲除小鼠進行高脂飲食喂養(yǎng) 10 周。結果發(fā)現(xiàn)，相較于正常小鼠，無菌小鼠以及 NFIL3 基因敲除的含有腸道微生物的小鼠脂肪的吸收和儲存顯著減少，并且二者體脂含量非常接近。表明，腸道微生物促進脂肪的吸收和儲存的確是通過調(diào)節(jié) NFIL3 表達實現(xiàn)的。

那么腸道微生物是如何調(diào)節(jié) NFIL3 表達的呢？此前的研究表明，在其他類型的細胞中，NFIL3 的表達受 REV-ERBa 蛋白的調(diào)控。REV-ERBa 蛋白是一種轉(zhuǎn)錄抑制劑，可以抑制 NFIL3 的表達（6）。這意味著，腸道微生物很有可能是通過抑制 REV-ERBa 蛋白的表達間接地促進 NFIL3 表達，展現(xiàn)出促進脂肪吸收功能的。

為了證明這一點，Hooper 教授結合之前的研究進行了大量實驗。zui終發(fā)現(xiàn)，腸道微生物中帶有鞭毛的革蘭氏陰性細菌產(chǎn)生的鞭毛蛋白以及脂多糖，可以穿過腸屏障，到達腸粘膜內(nèi)部，與腸粘膜下方的免疫細胞相互作用，通過一系列的信號轉(zhuǎn)導，促進小腸上皮細胞中的信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄因子 3（STAT3）激活，抑制 REV-ERBa 蛋白的表達，zui終展現(xiàn)出促進脂肪吸收儲存功能的。

腸道微生物調(diào)節(jié)機體脂肪代謝的具體機制　　

總的來說，Hooper 教授的研究表明，NFIL3 是腸道微生物、晝夜節(jié)律以及機體營養(yǎng)代謝之間的重要分子連接。晝夜節(jié)律可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，從而影響 NFIL3 的表達，zui終可以達到調(diào)節(jié)機體營養(yǎng)代謝的目的。這一發(fā)現(xiàn)也意味著，NFIL3，STAT3 等等未來也很有希望可以作為肥胖治療的靶點。

雖然，Hooper 教授的實驗是在小鼠體內(nèi)完成的。但是，之前的研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常熬夜同樣會使人類腸道微生物的組成發(fā)生顯著的變化，從而引起肥胖等各種代謝相關疾病（7）。所以，Hooper 教授發(fā)現(xiàn)的這一機制也有助于解釋為什么熬夜會使我們?nèi)祟惍a(chǎn)生各種代謝相關疾病，特別是肥胖和糖尿病。特別地，由于此前的研究表明，熬夜對雌性小鼠的腸道微生物影響更大（2）。因此，對于愛美的女性來說，更應該避免熬夜。

參考資料

1.Wang Y， Kuang Z， Yu X， et al。 The intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clock[J]。 Science， 2017， 357（6354）： 912-916。

2.Liang X， Bushman F D， FitzGerald G A。 Rhythmicity of the intestinal microbiota is regulated by gender and the host circadian clock[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences， 2015， 112（33）： 10479-10484。

3.Ng M， Fleming T， Robinson M， et al。 Global， regional， and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]。 The lancet， 2014， 384（9945）： 766-781。　　4.B?ckhed F， Ding H， Wang T， et al。 The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2004， 101（44）： 15718-15723。

5.Thaiss C A， Zeevi D， Levy M， et al。 Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis[J]。 Cell， 2014， 159（3）： 514-529。

6.Yu X， Rollins D， Ruhn K A， et al。 TH17 cell differentiation is regulated by the circadian clock[J]。 Science， 2013， 342（6159）： 727-730。

7.Scheer F A J L， Hilton M F， Mantzoros C S， et al。 Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences， 2009， 106（11）： 4453-4458。