分子鉗防止帕金森氏病

數百萬人遭受著帕金森病的折磨，這種病是一種影響運動并隨時間推移不斷惡化的神經系統疾病。據估計，隨著世界人口老齡化，患這種疾病的人數將劇增。然而，盡管有一些緩解帕金森病癥狀的有效方法，卻沒有一種可減緩此病的進展。

雖然不知道到底什么引起這種疾病，當前證據卻指向了一個特定"罪犯"：一個名為α-突觸核蛋白的蛋白。這個蛋白在所有帕金森病患者中普遍存在，被認為是此疾病的一種病因，當它彼此結合成團或聚集時，變得有毒，會殺死大腦神經元。

現在，加利福尼亞大學洛杉磯分校（UCLA）的科學家們已經發現一種方法，這種方法能阻止這些團塊形成，并防止其毒性，甚至打破現有聚集物。

UCLA神經學教授Jeff Bronstein和UCLA神經學副教授Gal Bitan，連同他們的同事一起，報道了這種名為"分子鉗"的新化合物，在一個活體動物模型中，它阻礙了α-突觸核蛋白形成聚集物，防止聚集物毒性，它還能更進一步地逆轉大腦中已經形成的聚集物。并且這些作用都是在不干擾正常的大腦功能情況下完成的。

這項研究刊登在期刊Neurotherapeutics上。

目前，有30多種不能治療的疾病由蛋白聚集所引起，這些蛋白聚集物引起大腦或其他器官的毒性，其中包括帕金森氏病、阿爾茨海默癥和II型糖尿病。因此，找到一種阻止蛋白聚集的方法顯得至關重要。在過去的二十年中，研究人員和制藥公司已經嘗試開發這種能防止異常蛋白聚集的藥物，但到目前為止，他們幾乎沒有找到任何相關的藥物。

盡管這些聚集物就是天然的藥物靶標，但是尋找一種特異靶向聚集物的藥物是一個復雜過程。例如，在帕金森氏病中，涉及這種疾病的蛋白是α-突觸核蛋白，它本身就遍布整個大腦中。

除了知道它可能在協助神經元交流中發揮作用之外，對于它的正常功能還不是很了解。那么，在不破壞α-突觸核蛋白正常功能下防止其聚集及毒性的做法當然會伴隨著對大腦其他健康區域的抑制。

分子鉗

Bronstein與 Bitan一起合作研究開發了一種名為CLR01的特定分子鉗。分子鉗是一種復雜的分子復合物，它能結合其他蛋白質。形狀象字母C，這些復合物纏繞在賴氨酸鏈周圍，其中賴氨酸是組成大部分蛋白質的基本氨基酸。

首先，在培養細胞中，發現CLR01能防止α-突觸核蛋白形成聚集物，并阻止其毒性，甚至打破現存的聚集物。

zui驚人的是，盡管它有結合許多蛋白質的能力，但它對正常的功能性腦細胞沒有毒性或副作用。

這種*的機制稱為過程特定化，而不是一般的蛋白特異性抑制，這意味著此復合物只攻擊聚集物，不攻擊其他的。

接下來，研究人員在活體動物斑馬魚上進行了試驗，其中斑馬魚是一種魚缸中常見的熱帶淡水魚。斑馬魚是一種流行的動物模型，因為它很容易進行遺傳學操縱，發育迅速，而且是透明的，更容易測量相應的生物學過程。

利用一種帕金森氏癥的轉基因斑馬魚，加入CLR01，并用熒光蛋白示蹤分子鉗對聚集物的作用。發現，結果如培養細胞中觀察到的一樣，CLR01防止α-突觸核蛋白聚集，防止神經元死亡，因而阻斷了活體動物模型的疾病發展。

防止α-突觸核蛋白聚集、阻止毒性并打破現存聚集物，這些都是鼓舞人心的結果，但是直到今天，這些還只能是斑馬魚中阻止帕金森氏癥的研究結果。

但是，所有這些CLR01的作用都是在沒有任何毒性作用下觀察到的。總的來說，作為一個減緩或阻止帕金森氏癥和相關疾病進展的新藥，CLR01擁有很大的前景。它帶著我們一步步地接近一種治療方法。

研究人員已經在帕金森氏癥的小鼠模型上研究了CLR01，并希望通往人體臨床試驗。

這項研究的其他作者包括Shubhangi Prabhudesai, Sharmistha Sinha, Aida Attar, Aswani Kotagiri, Arthur G. Fitzmaurice, Ravi Lakshmanan, Magdalena I. Ivanova, Joseph A. Loo 和 Mark Stahl，他們全都來自UCLA，以及德國杜伊斯堡大學的Frank-Gerrit Kl?rner 和 Thomas Schrader。