神經(jīng)退行性疾病，包括阿茨海默癥（AD）、脊髓側(cè)索硬化（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）等，都是與衰老相關(guān)的疾病。神經(jīng)退行性疾病給患者以及家庭帶來巨大的痛苦與負(fù)擔(dān)，然而目前世界范圍內(nèi)還沒有任何一種藥物能夠有效治療神經(jīng)退行性疾病。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2040年，神經(jīng)退行性疾病將會取代癌癥，成為人類第二大致死疾病。但是目前人們并不了解衰老是如何促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生的。因此，衰老促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)理是目前神經(jīng)科學(xué)研究的重點課題之一。
神經(jīng)退行性疾病與基因突變有著密切的關(guān)聯(lián)，但是人們并不清楚這些基因突變是如何與衰老相互作用來誘導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，這為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的藥物和方法帶來了很大困難。
中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心袁鈞瑛課題組經(jīng)過多年的研究發(fā)現(xiàn)，RIPK1的活化可以在神經(jīng)退行性疾病小鼠模型中以及人類阿茨海默癥和脊髓側(cè)索硬化的疾病樣本中檢測到。同時，抑制RIPK1活性可以減輕神經(jīng)退行性疾病小鼠模型中的炎癥及神經(jīng)細(xì)胞死亡。
袁鈞瑛教授作為細(xì)胞程序性死亡領(lǐng)域的奠基人，從事細(xì)胞程序性死亡的分子機(jī)制以及神經(jīng)退行性疾病的致病機(jī)理的研究。
據(jù)悉，該課題組發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞死亡信號通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子RIPK1在神經(jīng)退行性疾病中的重要作用。RIPK1是“受體作用蛋白激酶”家族成員之一，負(fù)責(zé)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞炎癥等重要生理過程的開啟與調(diào)控。研究人員發(fā)現(xiàn)，ALS風(fēng)險基因TBK1能夠直接結(jié)合到細(xì)胞死亡復(fù)合物中磷酸化修飾RIPK1，進(jìn)而抑制RIPK1的激活以及伴隨的細(xì)胞程序性死亡。在TBK1缺失的情況下，RIPK1從被抑制的狀態(tài)中得以解脫，因此在腫瘤壞死因子的刺激下更容易激活并引發(fā)細(xì)胞死亡。這一現(xiàn)象的闡釋了TBK1缺失小鼠胚胎致死的原因。當(dāng)RIPK1激酶活性缺失（RIPK1 D138N）的時候，TBK1缺失的小鼠便能很好的存活。RIPK1作為死亡信號調(diào)控的關(guān)鍵因子，其活性受到多種蛋白的調(diào)節(jié)。
研究人員通過分析發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象，即另外一個RIPK1的抑制因子TAK1在TBK1缺失的時候活性增加，增強(qiáng)了對RIPK1的抑制作用，從而在一定程度上彌補(bǔ)了TBK1缺失導(dǎo)致的后果。
“TBK1的基因突變是導(dǎo)致一部分家族性ALS/FTD的重要因素，但是大部分TBK1突變的攜帶者仍然在60歲之后發(fā)病，暗示了衰老在TBK1突變引發(fā)ALS/FTD的過程中起到了重要的推動作用。”袁鈞瑛告訴記者，“我們重點研究了衰老是如何在TBK1部分缺失的情況下促進(jìn)ALS的發(fā)生。分析了青年與老年人額葉皮層的基因表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)另一個RIPK1的抑制因子TAK1在老年人腦中表達(dá)量顯著降低。”
這一現(xiàn)象提示了衰老會導(dǎo)致TAK1對于RIPK1的抑制作用逐漸降低。所以，在TBK1部分缺失的人群中，衰老導(dǎo)致的TAK1下降會與TBK1的缺失有疊加作用，進(jìn)一步促進(jìn)RIPK1的活化而導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。
進(jìn)一步通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)RIPK1的活性抑制能夠很好的挽救所有的ALS/FTD疾病癥狀與行為學(xué)變化，證明了RIPK1的過度活化才是ALS/FTD發(fā)病的關(guān)鍵因素，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明了RIPK1是治療ALS/FTD的重要靶點。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)腦衰老及腦疾病研究中心主任申勇認(rèn)為，衰老會引起包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的各種器官功能的退化，但并不了解在分子水平上，衰老是如何促進(jìn)疾病的發(fā)生。探究機(jī)體衰老的分子機(jī)理，特別是腦衰老向神經(jīng)退行性疾病演化的關(guān)鍵分子調(diào)控機(jī)理，是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的前沿問題之一。他表示，這項研究清楚地闡釋了TBK1缺失以及基因突變導(dǎo)致ALS/FTD發(fā)病風(fēng)險增加的原因，同時也是次發(fā)現(xiàn)了衰老對于ALS/FTD發(fā)病的分子機(jī)理
