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b-分泌酶BACE(b-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme )是切割淀粉樣前體蛋白APP產生阿爾茨海默病病理特征老年斑的主要成分b-淀粉樣多肽的限速酶，是目前研究治療阿爾茨海默病藥物的重要靶標。已有晶體結構表明，BACE底物結合口袋巨大且柔性較大，因而造成尋找其非肽類的小分子抑制劑十分困難。如何充分考慮底物結合口袋的柔性，對設計和改造獲得抑制劑非常重要。
中科院上海藥物研究所許葉春課題組成員測定了同一抑制劑與不同晶形條件下BACE的不同復合物結構，分析所有PDB庫中的BACE及其與抑制劑的復合物晶體結構，并對特定晶形條件的BACE進行分子動力學模擬，模擬其在結晶條件下構象變化。研究結果表明，BACE活性口袋周圍的三個loop柔性很大，其中flap區域（residues 67-77）的柔性zui大。影響Flap的構象變化可以是抑制劑的特定結合模式，例如抑制劑與Flap主鏈區域之間形成氫鍵相互作用可以使得Flap采用關閉構象，從而覆蓋在活性口袋上；而當沒有抑制劑結合時，Flap可以采用關閉的構象但在多數結構中采用打開的構象。不同的晶形堆積對Flap的構象變化也有影響，例如通過分子動力學模擬證明在P622晶形中，晶體堆積導致Flap的打開構象多于閉合構象。
這項對BACE的晶體結構測定、分析和分子動力學模擬系統的研究揭示了BACE口袋關鍵區域的柔性程度并分析導致其柔性的多種因素，為進一步的BACE抑制劑的設計提供了非常重要的結構信息。
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